Det er velkendt at akut arbejde fører til et øget angiogent respons og at træning fører til kapillær tilvækst i skelet muskler. Kapillær tilvækst i skelet muskel er en kompliceret proces der kræver koordinering af mange forskellige faktorer for at sikre tilstrækkelig vaskulær funktion. Kapillærtilvækst initieres af ændringer i mekaniske og/eller metabolske faktorer under arbejde og når stimuleringen gentages, som ved træning kan der ske en tilvækst af kapillærer hvis nødvendigt. Denne PhD afhandling baseres på seks artikler hvor reguleringen af kapillær tilvækst i skelet muskel er undersøgt. Studierne i afhandlingen har undersøgt hvordan akut passiv bevægelse og aktivt arbejde samt passiv og aktiv træning påvirker kemiske forbindelser der enten fremmer eller hæmmer kapillærtilvækst.
Yderligere er det undersøgt hvorledes positive og negative angiogene faktorer responderer på akut passiv bevægelse og aktivt arbejde i patienter med åreforkalkning. Vaskulær endotel vækst faktor (VEGF) er den mest centrale factor i arbejds-induceret kapillær tilvækst og er primært lokaliseret i muskel celler men er også fundet i endotelceller, pericyter og i den ekstra-cellulære matrix. VEGF protein sekretionen til interstitiet øges ved muskel kontraktion i et alt-eller-intet respons. Den intracellulære lokalisering af VEGF og de bagvedliggende mekanismer for arbejds-induceret sekretion af VEGF er endnu uklare.
Undersøgelsen af den intracellulære lokalisering af VEGF viste, for første gang, at VEGF er indeholdt i vesikler lokaliseret lige under muskel celle membranen og mellem de kontraktile elementer af muskel fibrene. Ydermere blev det fundet at antallet af VEGF vesikler under muskel celle membranen var øget efter arbejde hvilket tyder på at VEGF sekretionen under arbejde er reguleret via øget intracellulær translokation af VEGF vesikler til muskel celle membranen. Den arbejds-induceret stigning i VEGF sekretionen er delvist medieret via adenosin der frigives under arbejde og dens receptor A2B der aktiverer MAPK signalvejen og delvist via aktivering af den adenosin uafhængige PKA signalvej.
Den forøget VEGF sekretionen fra musklen under arbejde resulterede ikke i en reduktion i muskel VEGF protein niveauet hvilket sandsynligvis skyldes den forholdsmæssige store mængde af VEGF protein i muskel cellerne. Koncentrationen af VEGF protein i interstitiet stiger til samme niveau under aktivt arbejde og akut passiv bevægelse før og efter træning og sekretionen synes at være uafhængig af arbejdsintensiteten når denne er sub-maksimal hvorimod arbejde med høj intensitet resulterer i en mindre stigning i VEGF koncentrationen i interstitiet. Den mindre stigning i interstitiel VEGF kan muligvis skyldes en negative regulerings mekanisme der inhiberer VEGF sekretionen under høj intenst arbejde. Udover VEGF er flere andre faktorer involveret i den komplekse regulering af kapillær tilvækst.
En af hypoteserne i denne afhandling var at de positive angiogene faktorer ville forøges med arbejde samt være lave hos patienter med åreforkalkning og at de negative angiogene faktorer ville have det modsatte mønstre. Det var dog således at både positive og negative angiogene faktorer var forøget med arbejde.
En interessant observation var at patienter med åreforkalkning havde en lav interstitiel VEGF protein koncentration samtidig med en stærkt forøget interstitiel koncentration af Thrombospondin-1 protein, der har en hæmmende effekt på kapillær tilvækst, i forhold til raske kontrol personer. Dette tyder på at der er en tydelig ubalance mellem de positive og negative angiogene faktorer hvilket antages at være årsag til den forringet blodcirkulation som er kendetegnende for denne sygdom. Det er endnu uklart hvad den lave VEGF sekretionen
under arbejde skyldes hos patienter med åreforkalkning.
Resultaterne fra de seks studier, der indgår i PhD afhandlingen, føjer ny viden til forståelsen af reguleringen af arbejds-induceret kapillær tilvækst i skelet muskler hos mennesker. Fundet af VEGF i vesikler under muskel celle membranen og mellem de kontraktile elementer i muskel cellen samt den anførte regulerings mekanisme, hvor intracellulær translokation af VEGF vesikler regulerer VEGF sekretionen føjer ny viden til forståelsen af reguleringen af arbejds-induceret VEGF sekretion i skelet muskel. Den samtidige stigning i både positive og negative faktorer under arbejde før en træningsperiode er med til at øge forståelsen af balancen mellem disse faktorerne og vidner om en nøje reguleret kapillær tilvækst baseret på behovet for nye kapillærer. Ubalancen mellem VEGF og Thrombospondin-1 hos patienter med åreforkalkning synes at føre til et reduceret angiogent potentiale.