Ph.d. forsvar: Role of metformin in regulation of AMPK activation, glucose uptake

and mitochondrial function in skeletal muscle and adipose tissue

Jonas Møller Kristensen

Ph.d. afhandling

Metformin er det mest anvendte antidiabetiske medikament til behandling af patienter med type II diabetes, og lægemidlet har været benyttet i diabetesbehandlingen gennem mere end 50 år. Metformin forbedrer insulinresistens hos disse patienter. Metformin mindsker forhøjet blodsukker ved at reducere leverens glukosefrigivelse og stimulere glukoseoptagelsen i perifere væv. Den molekylære mekanisme(-r), der ligger til for grund metformins effekter, er ikke fuldt afdækket, men aktivering af enzymet 5´AMP activated protein kinase (AMPK) har været rapporteret i blandt andet fedtvæv og skeletmuskler.

Fokus i dette PhD projekt har været undersøgelse af reguleringen af AMPK aktiviteten i forbindelse med metformin behandling, samt AMPKs rolle i relation til effekten af metforminbehandling på glukoseoptagelse og mitokondriefunktion.

Formålene i projektet har været at undersøge den akutte effekt af in vivo metformin behandling, i forhold til AMPK aktivering og signalering i human skeletmuskulatur og fedtvæv i hhv. hviletilstand samt under fysisk aktivitet. Derudover undersøgelse af kausale sammenhænge mellem AMPK og effekten af in vivo metformin behandling på glukoseoptagelse og den mitokondrielle funktion i skeletmuskulatur fra mus. Dette er blevet undersøgt i 3 studier beskrevet i manuskript I-III, som er vedlagt denne afhandling.

Vi fandt, at hverken akut eller kortvarig metforminbehandling aktiverede AMPK eller forøgede den arbejdsinducerede AMPK aktivering i human skeletmuskulatur og fedtvæv hos raske personer. Derudover har vi vist, at kronisk metforminbehandling inducerer en AMPK afhængig forøgelse af den insulinstimulerede glukoseoptagelse i skeletmuskulatur hos mus. Endelig fandt vi at kronisk metforminbehandling ikke påvirker den mitokondrielle funktion i skeletmuskler fra normale mus men i muskler fra mus med nedsat AMPK funktion.

2012, 210 sider, 100,- kr.,
ISBN 978 87 917 71 42 2.

Tid

Fredag den 16. marts 2012 kl. 12.30

Sted

Aud. 1, AK-Bygningen, Institut for Idræt, Universitetsparken 13, 2100 København Ø

Bedømmelsesudvalg 

Professor Ylva Hellsten (chair), Department of Exercise and Sport Sciences, University of Copenhagen, Denmark.

Professor Benoit Viollet, Department Endocrinology, Metabolism and Cancer, Institut Cochin, Université Paris Descartes, France.

Professor Sten Lund, Department of Clinical Medicine - The Department of Endocrinology and Diabetes, Aarhus University, Denmark.

Vejleder

Professor Jørgen Wojtaszewski, Department of Exercise and Sport Sciences, University of Copenhagen, Denmark.